在過去的20年中，用聚合物顆粒（poly(lactic-co-glycolic acid)  (PLGA)）進行藥物包封是常見的做法。然而，到目前為止，通常用于產(chǎn)生這種顆粒的方法是無效和浪費的。常規(guī)的批量方法在每批中產(chǎn)生具有寬范圍直徑的顆粒和珠粒，這意味著珠粒的特定性質(zhì)可在整個樣品中顯著變化。相比之下，微流體技術(shù)能夠在單個步驟中生產(chǎn)高度單分散的顆粒，從而提高了規(guī)格珠粒尺寸的產(chǎn)量。 

處理

通常，制備PLGA微粒的方法包括將有機液相（含有溶解的PLGA）乳化在水性連續(xù)相（含有乳液穩(wěn)定劑）中。結(jié)果是水包油乳液。然后將該乳液干燥以形成單分散PLGA微粒。該過程可以容易地轉(zhuǎn)移到連續(xù)流動液滴微流體。具有3D孔流聚焦接頭的微流體芯片可用于為二氯甲烷（DCM）溶液中的PLGA創(chuàng)建各種液滴尺寸。可通過調(diào)節(jié)微流體連接的大小以及液滴相和連續(xù)水相流體的相對流速來控制液滴尺寸，如圖1所示。

圖1 - Aqua-Phase中不同大小的PLGA / DCM液滴的圖像

白云石獨特的3D孔隙結(jié)是這些微流體芯片的核心特征。3D孔是通道中的開口：從孔中出現(xiàn)的液滴不接觸玻璃通道壁的任何部分。這有助于使芯片具有較長的使用壽命，并且在使用粘性聚合物（如PLGA）時可以輕松清潔。

蒸發(fā)

一旦PLGA溶液乳化，溶劑（DCM）將從液滴中擴散出并進入連續(xù)相并蒸發(fā)。這導(dǎo)致液滴收縮并硬化成PLGA珠粒（圖2）。

圖2 - 溶劑從液滴蒸發(fā)形成PLGA珠粒的過程

在生產(chǎn)運行期間，通過使用高速顯微鏡或片外成像微流體芯片，通過從收集瓶中取出出口管并將樣品收集到載玻片或蓋玻片上，可以在芯片上檢查產(chǎn)生的液滴。溶劑蒸發(fā)將快速發(fā)生，導(dǎo)致液滴收縮和PLGA濃度增加，直至最終所有DCM蒸發(fā)，留下PLGA微粒。

圖3 - 顯示DCM從液滴通過連續(xù)相進入大氣的傳輸路線的代表性圖表

聚合物液滴沉淀在玻璃蓋玻片上的水連續(xù)相液滴的底部。蒸發(fā)過程間接發(fā)生，因為DCM必須首先溶解到水相中，然后從水 - 空氣界面蒸發(fā)。DCM在水中的溶解度差（~2.5％）意味著該過程是逐漸的，在收集的樣品邊緣附近發(fā)生得更快，其中DCM在液滴和水 - 空氣界面之間擴散的距離較短，導(dǎo)致DCM的局部濃度較低。以設(shè)定的間隔拍攝的圖像顯示了此過程的實際效果，如下面的圖4所示。

請注意，雖然液滴以不同的速率收縮（取決于它們在較大的連續(xù)相液滴中的位置），但最終的珠子是單分散的，因為它們是由最初單分散的液滴形成的。

圖4-相隔30秒的圖像序列，證明從聚合物液滴中除去溶劑導(dǎo)致聚合物珠粒的形成

當(dāng)制備較小的顆粒時，最終顆粒的體積可以大于起始PLGA含量所預(yù)測的體積。這是因為由于較高的表面積與體積比導(dǎo)致的溶劑萃取速率增加，顆粒的孔隙率增加。可以通過改變起始液滴尺寸和使用的PLGA濃度來優(yōu)化最終粒度。使用該近似法，理論上干燥含有5％PLGA溶液的100μm液滴以形成37μm珠子，并且含有0.5％PLGA的60μm液滴將產(chǎn)生10μm珠子。

DCM萃取完成所需的時間取決于干燥過程的細節(jié)，收集的材料體積和液滴中PLGA的濃度。在上述實施例中，在蓋玻片上收集PLGA液滴，DCM提取完成5-20分鐘。在小R＆D體積（500 mg-5 g PLGA）的情況下，溶劑萃取通常在環(huán)境條件下在10-15小時內(nèi)完成。大規(guī)模生產(chǎn)PLGA珠粒需要專門的溶劑萃取器。這些可以采用相對簡單的間歇式反應(yīng)器或高度專業(yè)化的連續(xù)流動提取設(shè)備的形式。

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