重氮化氯化反應(yīng)

重氮鹽是有機(jī)合成中用途廣泛的中間體和試劑，其優(yōu)異化學(xué)性質(zhì)使其成為Sandmeyer、Meerwein、Balz-Schiemann 和 pallado 催化偶聯(lián)化學(xué)中的優(yōu)良離去基團(tuán)。重氮鹽是一種高能量、高靈敏度的化合物，它們對(duì)熱、光、沖擊或靜電有強(qiáng)烈的反應(yīng)。這些都會(huì)導(dǎo)致快速、不可控制的分解和爆炸。重氮鹽的處理需要在實(shí)驗(yàn)室采取預(yù)防措施，因此在工業(yè)放大階段應(yīng)用較少。然而，重氮化反應(yīng)在有機(jī)合成中越來(lái)越有用，急切需要開(kāi)發(fā)安全的制備方法。

連續(xù)流動(dòng)化學(xué)是當(dāng)代化學(xué)十大先進(jìn)技術(shù)之一，在制藥和精細(xì)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)中得到了越來(lái)越多的應(yīng)用。其發(fā)展和流行的主要原因之一，是能夠顯著提高間歇反應(yīng)的安全性、改善反應(yīng)試劑的混合和熱量的傳遞、提高了反應(yīng)結(jié)果的可重復(fù)性、避免危險(xiǎn)或有毒中間體的分離。容易放大和自動(dòng)化集成程度高使越來(lái)越多的研究人員和企業(yè)進(jìn)入這一領(lǐng)域。

案例1. 芳香環(huán)重氮氯化反應(yīng)

法國(guó)Institut de Chimie Organique et Analytique, Univ Orleans研究小組對(duì)Sandmeyer重氮化和氯化反應(yīng)從間歇到連續(xù)過(guò)程作了研究。

為了減少重氮化反應(yīng)過(guò)程中副反應(yīng)的發(fā)生，作者在研究中將無(wú)機(jī)的重氮化試劑換成有機(jī)物亞硝酸異戊酯，優(yōu)化了反應(yīng)條件后，在微反應(yīng)器中進(jìn)行Sandmeyer 反應(yīng)，得到氯化芳烴，產(chǎn)率在55%～70%。相比于傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器，收率提高了20%。反應(yīng)方程式圖1所示。

圖1. Sandmeyer重氮化和氯化反應(yīng)

一、Sandmeyer重氮化

如果在Sandmeyer 反應(yīng)中使用銅離子作催化劑，則需要在反應(yīng)體系中加入二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑，以保證反應(yīng)過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生沉淀堵塞通道。

在后來(lái)的研究中，Routier 等人使用乙腈作為溶劑在微通道反應(yīng)器中進(jìn)行Sandmeyer 反應(yīng)的連續(xù)化研究，并對(duì)重氮化反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化（step 1）。

作者以亞硝酸叔丁酯為重氮化試劑分別考察了反應(yīng)溫度、重氮化試劑用量、反應(yīng)停留時(shí)間這三個(gè)影響因素。最終得到結(jié)論：在室溫下，等量的兩種反應(yīng)物在微通道中停留1分鐘，就可以完成苯胺的全部轉(zhuǎn)化。反應(yīng)流程如圖2 所示。

 圖2. 重氮鹽反應(yīng)流程圖    

二、Sandmeyer 反應(yīng)連續(xù)合成過(guò)程

接著作者對(duì)第二步氯化反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化（step 2）。在優(yōu)化條件下，產(chǎn)率可以達(dá)到86%。最后，利用乙二醇作為氯化銅催化劑的共溶劑，提高了氯化銅在乙腈中的溶解度，建立了微反應(yīng)器內(nèi)Sandmeyer 反應(yīng)連續(xù)合成過(guò)程，產(chǎn)物產(chǎn)率可以達(dá)到87%。

圖3. Sandmeyer 反應(yīng)連續(xù)合成過(guò)程

反應(yīng)流程如圖3 所示，首先在20℃下，溶液A 與溶液B 在盤(pán)管中反應(yīng)，停留1 分鐘后合成苯胺類(lèi)重氮鹽，溶液C 為溶解在乙二醇/乙腈混合溶液中的氯化銅催化劑，與前一步生成的重氮鹽在82℃下反應(yīng)，停留4分鐘后得到氯化產(chǎn)物。

由于反應(yīng)過(guò)程中會(huì)放出氮?dú)猓绊懛磻?yīng)停留時(shí)間的準(zhǔn)確性，所以作者設(shè)計(jì)了一種液體/氣體分離器容器，保證了氯化反應(yīng)的順利進(jìn)行。將此合成流程推廣到其他苯胺類(lèi)衍生物的氯化反應(yīng)，都可以得到氯化產(chǎn)品，證明了此合成工藝的通用性。

三、反應(yīng)拓展性研究

作者根據(jù)上述的反應(yīng)裝置和條件，擴(kuò)展了苯胺衍生物的應(yīng)用范圍，發(fā)現(xiàn)使用這種連續(xù)流反應(yīng)過(guò)程與間歇式反應(yīng)相比有相當(dāng)大優(yōu)勢(shì)。第一次試驗(yàn)是用含有吸電子基團(tuán)的苯胺1-8進(jìn)行的（如下表1所示）。

表1. 苯胺衍生物拓展性研究

乙?；?lèi)和硝基取代化合物都有很高的分離產(chǎn)率，相對(duì)間歇反應(yīng)優(yōu)勢(shì)明顯。然而，酸性基團(tuán)的存在對(duì)該反應(yīng)似乎有抑制，因?yàn)榛衔?/span>14僅得到50%分離產(chǎn)率（Entry 7）。

該研究表明：

將Sandmeyer反應(yīng)從間歇式轉(zhuǎn)化為更高效、安全的連續(xù)過(guò)程是可行的；

這一連續(xù)過(guò)程也證明了該反應(yīng)在大規(guī)模合成氯化化合物中的優(yōu)勢(shì)，反應(yīng)產(chǎn)生的不穩(wěn)定重氮鹽可以不用單獨(dú)處理而直接進(jìn)行下部反應(yīng)，減少風(fēng)險(xiǎn)；

這一新的連續(xù)流技術(shù)無(wú)疑將對(duì)在研究中使用Sandmeyer反應(yīng)的安全性產(chǎn)生積極的影響。

參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev.,   DOI: 10.1021 /acs. oprd. 6b00318

案例2.  在微通道反應(yīng)器里現(xiàn)制現(xiàn)用重氮甲烷衍生物

β-hydroxy-α-diazoesters是一類(lèi)重要的中間體。然而在合成該中間體時(shí)，需要使用到危險(xiǎn)的重氮甲烷衍生物，這極大地限制了這個(gè)反應(yīng)在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。

文獻(xiàn)（SYNLETT 2014, 25, 0871–0875）描述了通過(guò)使用微通道反應(yīng)器來(lái)合成該類(lèi)中間體，不僅解決了安全性問(wèn)題，收率也令人滿(mǎn)意。

其合成路線(xiàn)如下圖所示：

在微通道反應(yīng)器上，由于持液量低，換熱好，因而該反應(yīng)的安全性得到了質(zhì)的飛躍。另外，與傳統(tǒng)釜式反應(yīng)相比，其收率也得到提高。

前兩步的合成示意圖如下(合成β-hydroxy-α-diazoesters）：

最高收率可以達(dá)到96%，反應(yīng)溫度為40℃, 總停留時(shí)間約6 分鐘。最后一步的合成示意圖如下：

最后一步的收率達(dá)到73% 。

結(jié)果顯示：利用微通道反應(yīng)器的高效傳質(zhì)和換熱，可以解決該反應(yīng)的安全問(wèn)題。現(xiàn)制現(xiàn)用，減少了重氮甲烷的儲(chǔ)存和運(yùn)輸，提高安全性。

案例3. 氯化反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用

氯化反應(yīng)是醫(yī)藥和農(nóng)藥化工中常見(jiàn)的反應(yīng)，由于氯氣是有毒氣體，往往會(huì)帶來(lái)安全問(wèn)題。氯氣的反應(yīng)活性高，在釜式反應(yīng)中不易于控制其選擇性。而在微通道反應(yīng)器中，其良好的傳質(zhì)和換熱，對(duì)于這類(lèi)反應(yīng)的選擇性有很大的提升。

專(zhuān)利（CN 105418548 A）報(bào)道了氯化反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用， 而且與釜式結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果選擇性大幅度提升。

反應(yīng)裝置示意圖：

反應(yīng)結(jié)果：