微流體，即微觀流體流動的科學和工程，可以是更有效和有針對性的藥物管理的答案。實際上，微流體學的主要應(yīng)用之一，即所謂的芯片實驗室（LOC）可以為藥物合成和遞送提供平臺。這兩個方面是關(guān)鍵的，并且與良好釋放到生物體中嚴格相關(guān)。此外，微流體裝置用于藥物施用具有其他優(yōu)點，例如減輕疼痛和副作用的風險。最后，除了上述優(yōu)點之外，微流體還帶來了成本，用戶友好性，安全性和便攜性方面的進一步改進。

在這篇簡短的綜述中，將討論微流體對藥物遞送的貢獻，提出了在細胞，組織和器官水平上施用的一些應(yīng)用。

在細胞水平上遞送藥物

微流體提供的主要可能性之一是可以在各種物理化學微環(huán)境中研究某種藥物在細胞水平上的作用。實際上，基于微流體的細胞培養(yǎng)平臺可以模擬體內(nèi)條件以及產(chǎn)生不同的環(huán)境特征。此外，微流體允許精確和受控制的藥物流向  培養(yǎng)室，從而可以監(jiān)測例如細胞對高濃度或其他生化刺激的反應(yīng)。因此，微流體梯度發(fā)生器（MGG）已被用于在細胞基礎(chǔ)上測試藥物反應(yīng)。與傳統(tǒng)替代方案相比，這些裝置具有各種優(yōu)勢，例如Transwell和Dunn室：更高的分辨率，實時觀察，可調(diào)藥物濃度和降低的成本。微流體梯度發(fā)生器主要基于兩種技術(shù)：通過時間演化擴散或平行流混合實現(xiàn)梯度。在第一類中，裝置通常具有兩個儲存器，其中儲存高濃度和低濃度的一種或多種試劑。這些腔室通過橋連接，該橋可以具有內(nèi)置閥，其中通常發(fā)生細胞培養(yǎng)。在圖1中，由Abhyankar 等人開發(fā)的沉源無流梯度發(fā)生器。（2008年）提出。該裝置的主要特征是沒有對流，這意味著沒有剪切應(yīng)力被誘導(dǎo)到細胞。

圖1

第二類MGG利用平行流，其在微流體裝置內(nèi)連續(xù)流動，以產(chǎn)生適合于長期細胞觀察的穩(wěn)定濃度梯度。特別地，通過控制兩個流在流動界面處的擴散混合來實現(xiàn)濃度梯度。這種微流體裝置最常見的類型是樹狀梯度發(fā)生器（TLGG），這種方式被稱為它們的早午餐設(shè)計，它確實召回了一棵樹; 原理圖如圖2所示。

圖2

由于TLGG采用層流來建立穩(wěn)定的梯度濃度區(qū)域，因此對流誘導(dǎo)的細胞剪切應(yīng)力不容忽視。這可能導(dǎo)致嚴重的副作用，例如細胞遷移的各向異性，細胞的不對稱質(zhì)量轉(zhuǎn)運和細胞分泌因子的沖洗，如自分泌和旁分泌。作為這些問題的部分解決方案，通常采用3d矩陣和凝膠以最小化細胞應(yīng)力。

盡管這兩類梯度發(fā)生器在基于細胞的藥物篩選方面都具有良好的性能，但它們具有共同的缺點：它們一次只允許處理單一藥物化合物。這可能是一種限制，因為眾所周知，平衡的多組分療法通常可能更有效。因此，這些裝置的未來將朝向所謂的高通量組合梯度發(fā)生器，即微流體濃度發(fā)生器，其能夠?qū)嵤└嗲皇液臀⑼ǖ溃员阋淮螌崿F(xiàn)多種藥物化合物的組合和控制。

組織水平的藥物輸送

微流體知道如何在所謂的智能粒子的制造中被利用。該術(shù)語是指微/納米顆粒，其用作藥物載體，用于向不健康組織的高精度和局部藥物遞送。這些智能顆粒可分為：生物膠囊（圖3，a），微粒（圖3，b）和納米顆粒（圖3，c）。

圖3

生物膠囊，顧名思義，用于將移植和/或微工程組織包封成可生物降解和半滲透的顆粒，以避免這些組織被接收生物體的免疫系統(tǒng)排斥。微粒用于改善口服和靜脈內(nèi)給藥方法的功效。實際上，它們可以用作將治療劑包封在體內(nèi)的可生物降解的聚合物中的藥物載體給藥申請。以這種方式稱為納米顆粒的尺寸范圍為5至1000納米，尤其用于瘤形成治療。在這種情況下，利用癌組織典型的異常滲透性和保留特性，使得納米顆粒將與惡性組織結(jié)合，從而在其上釋放治療劑。

在制造這些顆粒時，原料的生物相容性和免疫原性是至關(guān)重要的。從這個意義上講，從微流體微加工方法中借鑒的知識變得非常有用。實際上，基于生物相容性聚合物（例如PDMS和PMMA）的軟微制造方法（其在微流體中是常見的）可以容易地滿足上述智能顆粒生產(chǎn)的要求。此外，這些技術(shù)，例如軟光刻，也可以與硅技術(shù)相結(jié)合，以實現(xiàn)快速和廉價的原型設(shè)計。

在生物體水平上的藥物遞送

從整個生物體的角度來看，更有效的藥物施用方法仍然是注射。無論如何，針可以小型化（微針）以改善遞送有效性并減少與給藥相關(guān)的疼痛。

微針可分為四種一般類型：（i）實心微針，（ii）涂有藥物的微針，（iii）包封藥物并完全溶解在皮膚中的聚合物微針和（iv）用于藥物輸注到皮膚中的空心微針。在下一節(jié)中，簡要介紹了這四個微針系列。

固體微針

對于傳統(tǒng)的針頭，實心微針是尖銳的并且用于刺穿皮膚，但是由于尺寸小得多，它們不那么痛苦。在插入之后，可以移除針頭，然后可以將藥物制劑施加到穿刺的皮膚上，或者使用裝載藥物的貼劑或者使用諸如乳膏，凝膠或洗劑的半固體制劑。有各種適用于固體微針制造的材料，最值得注意的是硅，金屬，聚合物和陶瓷。選擇合適材料時的三個基本目標是通過材料的選擇，尖端的幾何形狀和施加到皮膚上時減小的力來實現(xiàn)機械強度。

空心微針

這種微針依賴于不同的藥物輸送方法。實際上，在空心微針中，藥物通過內(nèi)置在微針中的通道被輸注或擴散到皮膚中。中空微針通常可單獨存在于微流體裝置中或以針陣列存在于微流體裝置中。在單個裝置上具有多個中空微針的優(yōu)點在于將液體制劑遞送到更大區(qū)域的可能性，從而允許更快速的皮內(nèi)遞送。

由于采用微機電系統(tǒng)（MEMS）生產(chǎn)技術(shù)，這種微針的生產(chǎn)成為可能，這可以實現(xiàn)良好的成本/性能折衷。最后，傳統(tǒng)的玻璃和聚合物制作技術(shù)也用于制造這種材料的中空微針。

涂層微針

顧名思義，這些微針在給藥后首先涂上藥物。使用水溶性藥物制劑實現(xiàn)包衣。以這種方式，在用涂覆的微針刺穿皮膚后，藥物溶解到皮膚中，因此可以除去微針。涂覆針頭的最常見方法是使用水溶液浸漬和噴涂，盡管高粘度溶液可以使更多藥物保留在微針上。浸漬涂覆可以用幾種方法進行; 確實可以將微針浸入微孔，涂層溶液浴，在輥表面上形成的薄層等。最后，當在微針上涂覆藥物制劑時，應(yīng)確保所得涂層的厚度均勻，

可溶性微針

可溶解的微針由可溶或可生物降解的聚合物制成。該微針家族的關(guān)鍵特征是，在插入皮膚后，它們完全溶解，釋放封閉在其中的治療劑。最常見的制造技術(shù)依賴于使用微型模具或液體密度計的原位聚合。特別適用于這種遞送的藥物是熱敏性的化合物，例如蛋白質(zhì)和抗原。這些藥物可以包封在可溶解的微針中，并且應(yīng)該在特定條件下固化，以確保它們保持其活性。針留在皮膚中的時間與設(shè)備的設(shè)計和材料密切相關(guān)，實際上，

圖4

其他應(yīng)用：片上器官和植入微流體藥物輸送裝置

微流體的另一個相關(guān)應(yīng)用，即最近變得越來越重要，是所謂  的片上器官。基本上，一些研究人員（例如Shung 等人，2009）已經(jīng)成功地構(gòu)建了能夠模仿整個生物系統(tǒng)的微流體裝置，例如人體器官和動脈。這些裝置復(fù)制了體內(nèi)器官的微環(huán)境，從而為研究提供了低成本的臨床前測試平臺。允許這種情況的技術(shù)稱為公共化，因此可以使用基于多室微流體的裝置來增強藥物開發(fā)過程。

圖5

用于藥物遞送的大多數(shù)微流體系統(tǒng)是基于擴散的裝置，這意味著自給式儲存器在延長的時間段內(nèi)提供連續(xù)的藥物釋放。因此，根據(jù)藥物的擴散系數(shù)，給藥期可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天。雖然可以通過擴散來控制劑量起始時間，但是輸送速率仍然固定在相當慢的速率上。然而，對于某些應(yīng)用，必須能夠隨時間提供快速劑量遞送。此外，可能需要非連續(xù)或脈沖遞送模式，例如，以更好地模擬諸如胰島素的生理釋放曲線。在這種情況下，使用利用對流傳輸?shù)奈⒘黧w裝置。原位主動遞送藥物。這些裝置的致動可以是手動的，通過施加電壓或通過磁場無線地。

圖6

結(jié)論

藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)是當今的關(guān)鍵主題，實際上，它們代表了世界上每個政府最昂貴的投資之一。在這一挑戰(zhàn)中，新的遞送技術(shù)的發(fā)展至關(guān)重要，因為大多數(shù)藥物由于未到達感興趣的部位而無法獲得令人鼓舞的臨床結(jié)果。由于微流體技術(shù)是操縱極少量液體的科學，因此其在藥物管理中的應(yīng)用似乎很自然。實際上，微流體的特點是在處理藥物輸送時非常有用的一些關(guān)鍵特征，例如改善傳質(zhì)，減少混合時間，高表面積與體積比，改善熱交換特性，精確控制流量，確定性流動，即低雷諾數(shù)，因此層流，小試劑量，連續(xù)狀態(tài)，易于生產(chǎn)，成本等。

在這篇簡短的綜述中，介紹了微流體在藥物管理中的一些應(yīng)用。特別是，該分析分為三個主題：細胞，組織和生物體水平的藥物遞送。在細胞水平上，芯片實驗室設(shè)備為受控藥物施用和細胞培養(yǎng)提供平臺。這允許研究細胞對不同藥物濃度和不同生化刺激下的反應(yīng)的可能性。此外，LOC還可以一次研究多種藥物的效果。在體內(nèi)，在組織和器官水平也可以獲得相同的結(jié)果可以在芯片上重建生理條件，導(dǎo)致快速和低成本的藥物篩選。實際上，微流體裝置可用于模擬整個器官以測試藥物效應(yīng)并且可以增強傳統(tǒng)的遞送方法，例如注射。特別地，微針的使用與用于流體處理的集成系統(tǒng)相結(jié)合可以允許更少痛苦且更有針對性的遞送。而且，這些裝置的緊湊性使得可以實現(xiàn)可直接植入的藥物輸送裝置。最后，微流體的微制造技術(shù)和技術(shù)可以在藥物遞送領(lǐng)域間接利用，例如在智能顆粒的合成中，即微米級或納米級的顆粒，其包封藥物以進行更精確和有針對性的施用。