什么是集成微流控芯片

微流控(microfluidics)技術是一種針對極小量(10?9~10?18 L)的流體進行操控的系統(tǒng)科學技術。 微流控芯片(microfluidic chips)是微流控技術實現(xiàn)的主要平臺和技術裝置， 其主要特征是容納流體的有效結構(通道、反應室和其他某些功能部件)至少在一個維度上為微米級尺度。 在這一尺度下， 流體的運動具有自己的特點， 與宏觀尺度大不相同。 隨著半導體微加工工藝技術在微流控芯片制備中的廣泛應用， 以及使用彈性材料多層構建等新技術的發(fā)展， 人們已經(jīng)可以將多種功能性的元件和結構規(guī)模集成在一塊幾個平方厘米大小的芯片上。 我們將這種包含多種結構或多個功能的、精確可控的復雜微流控芯片稱之為“集成微流控芯片”。

化學及現(xiàn)代生物學的大部分實驗都是在溶液狀態(tài)下進行的， 這些實驗都需要盛裝液態(tài)物質的容器， 例如燒杯、燒瓶、試管、培養(yǎng)皿等； 也大量涉及到液體的轉移與輸運器材， 例如移液管、滴管、量筒、各種管材等。 在這些實驗中， 通常所運用的體積單位是毫升(常見于化學實驗)和微升(常見于生物學實驗)。 在與生命科學相關的研究中隨著通量的上升和樣品量的限制， 我們所研究的體系開始使用更小的體積尺度， 這就需要我們用新的技術手段來進行更小尺度下的實驗操作與觀測。 微流控芯片就是在這樣的一種需求下應運而生的技術， 用以進行微量甚至極微量液體的操縱與分析。  

1975年， 斯坦福大學的Terry等人]在硅片上制作了第一個小型的氣相色譜分析儀， 這個儀器中的關鍵部件是一個在硅片上通過微加工手段蝕刻的微細通道， 可以形象地看作是一根利用硅片制備的毛細管類似物。 這個芯片可能是第一個現(xiàn)代意義上的實用型“微流控”器件。 它的特點是體積小、分析所需時間短， 但是由于技術限制， 這種硅芯片并未引起廣泛重視。 隨后， 微流控技術的發(fā)展相對緩慢， 直到1990年Manz等人提出“微全分析系統(tǒng)(micro total analysis system， μTAS)”的概念， 才進入了迅速發(fā)展的時期。

 微全分析芯片的概念具有很強的吸引力， 它的主要特點是將待分析樣品的前處理、分離以及檢測等步驟高度集成化， 在一塊芯片上完成。 隨后的近20年時間內(nèi)， 在潛在應用前景的鼓舞下， 微流控技術的發(fā)展速度大大加快。 同時， 以微電子加工和微機電加工為背景的微加工技術不斷發(fā)展， 達到了一個相對成熟的時期， 為微流控芯片的加工和推廣提供了技術平臺， 并使得芯片制作的成本得以大大降低。  

如今， 微流控分析芯片特別是具備高密度、大規(guī)模、高通量、多功能等特點的集成微流控芯片已經(jīng)在化學和生物學領域發(fā)揮著重要的作用。 與宏觀尺度的實驗裝置相比， 這一技術顯著降低了樣品的消耗量， 增大了流體環(huán)境的表面積， 提高了反應效率， 同時也降低了實驗產(chǎn)生廢物對環(huán)境的污染； 集成微流控芯片操作的并行性優(yōu)勢可以實現(xiàn)實驗的高通量、自動化控制； 并且通過微閥微泵等微細結構的精確控制， 微流控芯片在提高生命科學研究的時間與空間分辨率上有很大的靈活性， 具有不可替代的優(yōu)勢。

集成微流控芯片在細胞培養(yǎng)與控制中的應用

細胞是生命的基本組成單元， 細胞生物學是生命科學研究的基礎之一。 我們已有的許多認識是建立在針對大量細胞的系綜平均結果基礎上的， 但是近年來的深入研究使許多生命現(xiàn)象的發(fā)生過程已經(jīng)無法從系綜平均上得以闡明， 在少量細胞乃至單個細胞層次上進行生命科學的研究呈現(xiàn)出了迫切的重要性。 絕大多數(shù)細胞的大小位于微米尺度， 正好同微流控芯片中的通道大小相適應， 這一匹配為少數(shù)或者單個細胞的操控提供了極為便捷的條件。 集成微流控芯片在操作上很強的可控性同時為進行原位的細胞培養(yǎng)以及動態(tài)實時的微環(huán)境調控提供了可能性， 在小體積內(nèi)進行這樣的實驗還可以同時保持合適的濃度、較短的傳質時間、較快的時間響應和長時間的動態(tài)追蹤等。  

集成微流控芯片在發(fā)揮高通量優(yōu)勢同時， 可以鎖定單個細胞， 成功地進行細胞受激反應和調控的長時間動態(tài)觀察與研究， 同時可以觀察細胞間通訊對于細胞生長的調節(jié)機制， 得以了解生物體反饋機制的真正奧秘， 而不是由于系綜統(tǒng)計數(shù)據(jù)造成的假象。 如果能夠定量的進行單細胞分析， 將會對生命過程的細節(jié)有更深刻的認識。 

集成微流控芯片在核酸與蛋白質研究中的應用 

核酸與蛋白質是兩類最為重要的生物大分子， 對核酸和蛋白質的結構、功能及調控過程的認識與研究為人類在分子水平上研究生命的本質奠定了基礎。 微流控芯片技術是研究核酸和蛋白質的良好平臺: (1) 芯片上的液體消耗量極小， 可以對極微量液體方便地進行操控， 對于核酸和蛋白質這些生物大分子而言，可以減少樣品量、增加濃度， 并且有利于實現(xiàn)核酸和蛋白質的快速并行化分析； (2) 芯片的尺度在微米范圍， 該尺度下不僅僅傳質和擴散速度很快有利于分析過程的許多操作快速完成， 而且小尺度還具有常規(guī)尺度下不具備的某些性質如層流， 電滲等可以很好地應用到分離分析中； (3) 集成化的多功能芯片實現(xiàn)了在極小尺寸下多個實驗操作步驟的整合 和流程化操作， 在核酸和蛋白質的分析中， 可以從細胞的培養(yǎng)開始， 通過消化、裂解、提取、富集、純化、標記、分離、信號放大、結果讀出等多個操作環(huán)節(jié)， 完成全部的操作得到最終數(shù)據(jù)， 有助于減少樣品損失和避免污染與實驗操作人為誤差。  

芯片上的化學合成

傳統(tǒng)的化學合成通常在燒瓶， 燒杯等大體積的容器中進行， 為了獲得更快的熱傳導、物質擴散和反應過程， 進一步提高反應的選擇性， 人們開始關注在微反應器中進行化學合成， 而這種微量的化學合成與生物醫(yī)學的需求正好吻合。 

總結

集成微流控芯片已經(jīng)成為深入分離分析、化學合成、藥物微分析系統(tǒng)、分子免疫學、快速診斷系統(tǒng)、分子生物學、細胞生物學、神經(jīng)生物學、系統(tǒng)生物學、結構生物學、組織生物學、

微生物學等一系列應用研究領域的綜合性、多學科、多領域的交叉學科研究熱點。 大規(guī)模集成型芯片不僅可以實現(xiàn)許多化學和一些傳統(tǒng)生物學實驗的自動化操作、檢測與分析， 而且可以大大減小樣品、試劑和時間的消耗， 極大地提高實驗的通量， 減少實驗中廢棄物的產(chǎn)生。 更重要的是， 集成微流控芯片不僅僅是簡單地對傳統(tǒng)意義上的化學或生物學實驗進行微型化的集成， 它提供了一種全新的理念和技術平臺， 使得原先在傳統(tǒng)的化學和生物學手段下很難完成或不能完成的某些實驗能夠得以順利地實現(xiàn)。 

文章來源：科學通報   作者：趙亮、申潔、周宏偉、黃巖誼