圖1.  非連續(xù)性的經(jīng)典滴定方法和連續(xù)性同時滴定方法的比較。

基于微流控芯片系統(tǒng)的同時滴定儀可實現(xiàn)在線滴定分析，使測量連續(xù)流動的樣品成為可能，并由此大大減少了分析時間和試劑的消耗。

滴定法和重量法一樣，是目前最經(jīng)典也最基礎(chǔ)的分析方法，其在1830年由法國化學(xué)家、物理學(xué)家蓋·呂薩克創(chuàng)立，廣泛用于測定樣品中已知分析溶質(zhì)的未知濃度。已知濃度的測量溶液（滴定液或滴定劑），以小劑量方式連續(xù)加入到待測溶液中，直至兩種反應(yīng)劑（分析溶質(zhì)和滴定劑）等當(dāng)量反應(yīng)為止，根據(jù)所消耗的滴定劑的體積和濃度以及樣品的質(zhì)量，按照化學(xué)反應(yīng)的計量學(xué)原理，計算出待測溶液的濃度。用于滴定的化學(xué)反應(yīng)的類型一般為酸/堿反應(yīng)、氧化還原反應(yīng)、絡(luò)合反應(yīng)以及沉淀反應(yīng)。

滴定終點指兩種反應(yīng)劑等當(dāng)量反應(yīng)的那一點，借助于適當(dāng)?shù)闹甘緞┫到y(tǒng)可進(jìn)行滴定終點的確定。指示劑系統(tǒng)能反應(yīng)出對滴定反應(yīng)具有特征性的測量值（例如pH值、電導(dǎo)值、氧化還原電勢或吸光度），該值是所加入測量溶液絕對體積的函數(shù)，多呈現(xiàn)為S型滴定曲線（見圖2中的藍(lán)色曲線）。測量溶液在滴定終點或等當(dāng)點的準(zhǔn)確體積可通過滴定曲線計算出來，即一階導(dǎo)數(shù)的最大值（見圖2中的紅色曲線）或二階導(dǎo)數(shù)的零點。

新型滴定儀是帶pH計和驅(qū)動裝置的滴定管組合體。滴定過程的長短取決于化學(xué)體系的反應(yīng)時間、指示劑系統(tǒng)的響應(yīng)行為、所選定的添加步驟的數(shù)目、測定的點數(shù)、溶液介質(zhì)以及樣品量的多少。采用優(yōu)化的實驗方法和利用電子數(shù)據(jù)處理的現(xiàn)代化滴定管體系，動態(tài)滴定過程可于2~20min內(nèi)完成。在進(jìn)行經(jīng)典滴定實驗時，滴定劑逐步加入，滴定劑的消耗大約每次5~20 ml，假如分析實驗室平均每天完成50次滴定的話，那么每月要消耗大約10L滴定劑，這就使得經(jīng)典滴定法成為成本高且還產(chǎn)生大量廢液的分析方法。

圖2.  經(jīng)典的酸/堿滴定的滴定曲線（藍(lán)色）及其一階導(dǎo)數(shù)曲線（紅色），一階導(dǎo)數(shù)的極大值相應(yīng)于滴定的等當(dāng)點。

微型化的滴定測量儀

SI Analytics有限公司與美因茲微技術(shù)研究所（IMM）合作開發(fā)地=的基于微流控芯片全分析系統(tǒng)（Lab on a Chip）技術(shù)的微型分析儀器，集成了微型化的指示電極，微型化溶液和移植于芯片上的檢測池實現(xiàn)了微型化操作，使滴定劑的消耗減至每月1~2L。微流控芯片是儀器的核心，系統(tǒng)允許在液流中進(jìn)行滴定，在連續(xù)流動的樣品溶液毛細(xì)管中，滴定劑與一系列等距離的加入點進(jìn)行混合，圖3（左上）表示微流控芯片用于酸/堿滴定的解決方案，圖3（右）顯示了該方案在聚合物芯片上的執(zhí)行情況。在這些單個的加入點后面，靜態(tài)混合器進(jìn)行著混合工作（分隔與聯(lián)合原理），以便在玻璃電極上進(jìn)行pH測量。最后結(jié)果的處理方法是，將“經(jīng)典”滴定的滴定曲線的體積軸（X軸）轉(zhuǎn)化到長軸上，位于長軸上的加入點即測量點（見圖1）。在微流控芯片系統(tǒng)中安置微型指示電極，往流動的樣品流中同時加入滴定劑，采用這種方式幾乎能對所有測量點進(jìn)行同時記錄，由此可在連續(xù)的樣品流和滴定劑流中實現(xiàn)滴定曲線的繪制，從而大大降低分析時間，連續(xù)同時滴定的一般測量時間大約為20s。

圖3.  用于酸/堿滴定的微流控芯片分析系統(tǒng)的流程設(shè)計示范圖。右圖：進(jìn)行連續(xù)同時滴定流程設(shè)計的微流控聚合物芯片：1-樣品入口，設(shè)有8個滴定劑單元；2-滴定劑入口； 3-混合點；4-指示電極（例如pH-電極）；5-樣品出口。

滴定曲線的求值

滴定曲線的形狀類似于“經(jīng)典滴定曲線”（見圖4）。等當(dāng)點的確定和經(jīng)典滴定方法一樣，不同之處在于滴定曲線是連續(xù)形成的。樣品量的變化表現(xiàn)為等當(dāng)點的移動，曲線的一階導(dǎo)數(shù)最大值也會沿X軸移動（見圖4的紅色曲線）。

由于滴定劑液流總是等于樣品液流，因此能很方便地采用參考溶液進(jìn)行校正。關(guān)于匹配性的問題（例如pH電極斜率的確定），在最簡單的情況下可通過將兩種已知pH值的溶液（例如參考溶液和滴定劑溶液）先后泵入微流控芯片系統(tǒng)中確定，利用所得的測量數(shù)值可繪出兩點式校正曲線。

現(xiàn)代算法如同動態(tài)滴定一樣，同樣可以通過不同的芯片設(shè)計實現(xiàn)，比如通過對滴定劑管路的入流口按照不同的距離和數(shù)量排列，滴定曲線也可將實驗曲線與模擬曲線對比后進(jìn)行優(yōu)化。

圖4. 采用同時滴定儀所得到的酸/堿滴定曲線（藍(lán)色）和一階導(dǎo)數(shù)曲線（紅色）。

適合多種應(yīng)用

酸/堿滴定是最常用的滴定方法，已廣泛用于化工、制藥和食品工業(yè)。玻璃電極是最重要的指示電極，對于多種應(yīng)用環(huán)境，已開發(fā)和驗證了上千種方法。而基于芯片的微流控系統(tǒng)允許進(jìn)行多種形式的管道和指示電極排列設(shè)計，大部分方法都能轉(zhuǎn)移到基于芯片技術(shù)的同時滴定儀上，新方法能結(jié)合應(yīng)用的具體要求，對測量分辨率、精密度以及結(jié)果的重現(xiàn)性進(jìn)行優(yōu)化。

這種基于芯片技術(shù)的同時滴定儀也適用于化學(xué)反應(yīng)的過程控制，其自動化的特點允許對過程參數(shù)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控。由于僅需要少量的樣品溶液和滴定劑溶液（大約1ml/h），這種同時滴定儀也成為一種非常合適的微控制單元解決方案，尤其是制藥工業(yè)中監(jiān)控pH值對化學(xué)反應(yīng)和產(chǎn)品質(zhì)量的影響時。

此外，儀器的指示電極可以替換，例如可用銀電極取代pH電極，用于滴定鹵素化合物，如氯化物、溴化物或其它可與銀反應(yīng)的物質(zhì)。芯片中置入鉑或雙鉑電極還可用于氧化還原反應(yīng)（例如碘量法）。如果采用離子選擇性電極，應(yīng)用范圍還能進(jìn)一步擴(kuò)大。

微流控芯片全分析系統(tǒng)下的同時滴定

這種新的滴定方法優(yōu)化了經(jīng)典的線性容量分析方法，基于微流控芯片全分析系統(tǒng)建立，可在液流中同時滴定并確定反應(yīng)終點，可用于在線分析，減少過程控制中的測量時間（僅為20s）和試劑消耗（約1~2L/月）。

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