硝化反應(yīng)在釜式和微通道反應(yīng)器中的比較
連續(xù)流工藝在制藥方面有廣泛的應(yīng)用，具有好的經(jīng)濟性、安全和穩(wěn)定等多種優(yōu)點。另外，整個流程自動化控制，有利于數(shù)據(jù)的追溯，極其符合FDA對于追溯性和品質(zhì)控制的要求。所以這個技術(shù)也一直受到FDA的極力推薦。
諾華作為世界老牌制藥企業(yè)，很早就進入了連續(xù)合成這個領(lǐng)域，也一直在加大投資。本文的反應(yīng)就是諾華實驗室在2011年發(fā)表在OP&D雜志上，主要討論了使用釜式及微通道反應(yīng)器進行硝化反應(yīng)的探討。
案例一：8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反應(yīng)
8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化的過程中放熱量很大，達到1374 J/g。DSC顯示在130℃就開始分解，而反應(yīng)溫度需要達到110 ℃，所以很容易飛溫。而一旦超溫到200℃就會發(fā)生次生分解，最終溫度會達到800℃發(fā)生爆炸。
圖1. 8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反應(yīng)在釜式及微反應(yīng)器中的比較
表1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反應(yīng)結(jié)果
使用微反應(yīng)器合成化合物2，選擇性和轉(zhuǎn)化率都達到了100%。反應(yīng)溫度易于控制，安全風險降低。另外硝化反應(yīng)結(jié)束在釜式反應(yīng)器中不能及時淬滅，容易產(chǎn)生雜質(zhì)。使用微通道反應(yīng)器采用兩個溫區(qū)進行，第一個溫區(qū)進行反應(yīng)，第二個溫區(qū)降溫進行淬滅以減少副反應(yīng)的發(fā)生。微通道反應(yīng)器卓越的混合和換熱能力，對多相反應(yīng)和強放熱反應(yīng)而言，有著諸多方面的優(yōu)勢。
案例二：2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應(yīng)
2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應(yīng)，使用傳統(tǒng)反應(yīng)器進行該反應(yīng)，會有25-30%的酰基化的副產(chǎn)物5，給產(chǎn)品的分離造成困難。而且產(chǎn)品品質(zhì)變化特別大，批與批之間經(jīng)常變化，導(dǎo)致后處理很麻煩。另外副產(chǎn)物控制很困難，放大效應(yīng)特別明顯。
圖2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應(yīng)在釜式及微反應(yīng)器中的比較
使用微反應(yīng)器合成化合物4，選擇性得到了極大的提升。在傳統(tǒng)釜式反應(yīng)中很難避免化合物5的生成，而在微通道反應(yīng)器中，通過分步進料法，讓原料與硝酸直接反應(yīng)，等反應(yīng)進行不下去之后，再加入乙酸酐促進反應(yīng)繼續(xù)進行，這樣可以完全避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生。使用連續(xù)流之后，因為控制了副產(chǎn)物5的生成，反應(yīng)物的后處理變得較易進行，產(chǎn)品品質(zhì)得到了極大的改善。
反應(yīng)結(jié)果與討論
對于硝化反應(yīng)，使用微通道連續(xù)流反應(yīng)器進行化合物制備，優(yōu)勢明顯：
1） 效率提升：使用微反應(yīng)器之后極大縮短了反應(yīng)時間，提升了效率。第一個反應(yīng)只使用了幾分鐘就得到了100%的轉(zhuǎn)化率和100%的選擇性；第二個反應(yīng)比較復(fù)雜，但也只用了2個星期左右進行優(yōu)化就得到了很好的結(jié)果；
2） 轉(zhuǎn)化率和選擇性得到了很大的 變化，第二個反應(yīng)的雜質(zhì)在傳統(tǒng)釜式中達到25% ~ 30%，而使用微通道反應(yīng)器之后副產(chǎn)物消失了，這是巨大的進步；
3） 穩(wěn)定性：使用微通道連續(xù)流反應(yīng)器之后，所有的化合物制備的品質(zhì)都很穩(wěn)定，雜質(zhì)的種類減少，含量穩(wěn)定，這對于制藥企業(yè)是一個很大的優(yōu)勢；
4） 安全性：高溫下進行硝化反應(yīng)，尤其使用乙酸酐作為硝化的催化劑時異常危險。因為乙酸酐與硝酸會產(chǎn)生爆炸性混合物，在傳統(tǒng)釜式中有很大的安全隱患。而在微通道反應(yīng)器上很容易解決這個問題，一是因為持液量低，另外一點就是停留時間短，爆炸性混合物產(chǎn)生的概率也大幅度降低。
參考文獻：Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447`1452
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標簽: 硝化反應(yīng)