接上篇《連續(xù)流化學(xué)在API藥物合成中的應(yīng)用—近期專利中的亮點(diǎn)（上）》，可回顧上期推送。

近期，Cidara Therapeutics公司的David L. Hughes回顧了2016年和2017年專利文獻(xiàn)中披露的使用至少一個(gè)連續(xù)流步驟的已批準(zhǔn)藥物的合成路徑。將相關(guān)內(nèi)容整理為綜述發(fā)表在了期刊《Org. Process Res. Dev》（Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13）上，其文章主要提及了七個(gè)藥物，不同公司利用流動(dòng)化學(xué)技術(shù)對各個(gè)藥物的合成方法進(jìn)了改造，并都取得了不錯(cuò)的效果。具體內(nèi)容如下。

5、Alphora公司實(shí)現(xiàn)Ingenol mebutate蛋白激酶C激活劑的連續(xù)合成（提升非對映立體選擇性）

Ingenol mebutate(商標(biāo)名Picato)是一種蛋白激酶C激活劑，在美國和歐洲被批準(zhǔn)上市，用于局部治療光化性角化病。

Ingenol有四個(gè)羥基(3，4，5，20四個(gè)位置)，可以被酰化。為了在3位上實(shí)現(xiàn)所需要的醇的選擇性酰化，Leo實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了一種工藝（圖9），其中C5和C20位羥基被保護(hù)為丙酮酸30，從而允許C3位的選擇性酰化生成酯31，。三步反應(yīng)的總收率為37%。雖然這種方法可以實(shí)現(xiàn)特定選擇的酰化，整體收益率是不錯(cuò)的，但最后31脫保護(hù)必須小心控制(異丙醇-水-磷酸,反應(yīng)7天)。

圖9.Ingenol mebutate的合成路線

為了避免保護(hù)/去保護(hù)序列，2017年Alphora的一項(xiàng)專利申請描述了使用流動(dòng)化學(xué)方法直接從Ingenol合成Ingenol mebutate，不使用保護(hù)基團(tuán)。根據(jù)專利,無保護(hù)的酰化Ingenol。Leo實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的使用最好的條件(LiHMDS,四氫呋喃,當(dāng)歸酸酐,10-15℃, 反應(yīng)10分鐘)能得到C3單酰化產(chǎn)品的收率為11%。主要產(chǎn)物是C20的單酰化產(chǎn)物和C3、C20雙酰化產(chǎn)物。優(yōu)化之后的釜氏分批反應(yīng)產(chǎn)率能夠提高到20 - 30%，但具有不穩(wěn)定性。

流動(dòng)條件改善了C3產(chǎn)物的區(qū)域選擇性(圖10)。在優(yōu)化條件下，將含有濃度為0.25 M的Ingenol/LiHMDS 的2-MeTHF溶液與濃度為0.25 M的當(dāng)歸酸酐的2-MeTHF溶液在0℃條件下混合，然后在25℃條件下，加入濃度為1M HCl的水溶液進(jìn)行淬滅，能夠得到C3位單酰化產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析純化得到的C3單酰化產(chǎn)物純度為95%，分離收率為40%，Ingenol的回收率為29%，C20單酰化產(chǎn)物收率為12%，C3、C20-雙酰化產(chǎn)物收率為10%。將C20單酰化產(chǎn)物與C3、C20雙酰化產(chǎn)物在THF/水中與LiOH水解變回Ingenol并回收。40%的收率較之37%的收率的三步反應(yīng),只需要一個(gè)步驟操作簡單,并提供回收原料和副產(chǎn)物（水解回ingenol）的方法。雖然該方法需要色譜進(jìn)行純化，但考慮到Ingenol原料的產(chǎn)量小、成本高，色譜純化并不是一個(gè)顯著的缺點(diǎn)。

圖10.流動(dòng)化學(xué)中Ingenol mebutate的合成路線

6、Aurobindo公司實(shí)現(xiàn)伐昔洛韋治療皰疹病毒藥物連續(xù)合成（連續(xù)反應(yīng)器提升純度）

伐昔洛韋是一種用于治療皰疹病毒的通用抗病毒藥物。

其主要由阿昔洛韋經(jīng)過兩步反應(yīng)合成得到（圖11）。包括阿昔洛韋(32)與boc保護(hù)的纈氨酸(33)形成酰胺鍵，然后對boc進(jìn)行酸性去保護(hù)。釜氏反應(yīng)中分批去保護(hù)包括在室溫下用鹽酸水溶液處理中間產(chǎn)物34（2 h），然后加入2- PrOH使伐昔洛韋結(jié)晶。然而，該方法產(chǎn)品的收率僅為30%，純度為96.6%，主要雜質(zhì)為阿昔洛韋(32,2.45%)和鳥嘌呤(0.24%)。

圖11.伐昔洛韋的合成路線

Aurobindo發(fā)表了一項(xiàng)專利申請，描述了用于去保護(hù)步驟的流動(dòng)化學(xué)。通過在流動(dòng)中進(jìn)行脫保護(hù)，可以提高產(chǎn)品的收率和純度。脫保護(hù)是在流動(dòng)模式下進(jìn)行的。以10%的阿昔洛韋溶液（MeOH/ CH2Cl2=1:3 ），濃度為2.5 M的HCl溶液（水/MeOH=4:1）同時(shí)加入80℃反應(yīng)器中，制得34。專利未提供停留時(shí)間。反應(yīng)器的出口處進(jìn)行分批收集，分離含有產(chǎn)物的水層，用三乙胺調(diào)整pH值為2.5-2.8。再加入乙醇使伐昔洛韋結(jié)晶，收率65%，純度99%。

7、禮來公司實(shí)現(xiàn) 巴瑞克替尼（治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）藥物連續(xù)合成（高壓下利用氧氣進(jìn)行更加安全，更有效率，無需特定反應(yīng)器的氧化反應(yīng)）

磷酸巴雷替尼(商品名Olumiant)于2017年2月在歐盟獲得批準(zhǔn)，用于治療成人中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。Incyte專利中描述的巴瑞克替尼的合成分析如圖12所示，下部和中部片段首先在B點(diǎn)耦合，然后通過A點(diǎn)耦合附加上部片段。在禮來公司最近的一項(xiàng)專利申請中，提出了首先在點(diǎn)a處進(jìn)行耦合，然后在點(diǎn)b處進(jìn)行耦合（圖13）。

圖12.巴瑞克替尼

圖13.a 巴瑞克替尼片段的藥物合成路線

常規(guī)的該片段的合成路線，從環(huán)氧氯丙烷(35)開始，需要保護(hù)基，操作的路線到40。在禮來公司專利中該過程僅需三步反應(yīng)，第一步，42與EtSO2Cl反應(yīng)生成磺胺43。第二步氧化反應(yīng)，該公司對酮的氧化反應(yīng)進(jìn)行了間歇和流動(dòng)兩種方式的研究。批量處理使用6%的氧氣在氮?dú)庵羞M(jìn)行，在500psi的壓力下進(jìn)行，頂部空間每分鐘刷新一次，反應(yīng)時(shí)間持續(xù)超過17小時(shí)。在流動(dòng)反應(yīng)中，反應(yīng)物和試劑分別以四個(gè)流動(dòng)相進(jìn)入反應(yīng): (1)TEMPO溶于CH3CN作為一相；(2)NaNO2溶于水中作為一相；(3)乙醇/HOAc/CH3CN=43:1:6 作為一相；(4)6%的O2（N2）。背壓為500psi，停留時(shí)間為12h，測定收率為98%，批量化后收率也有87%。

在原料和試劑濃度相近的情況下，流動(dòng)條件下的生產(chǎn)效率與成批生產(chǎn)相、、差不多。該流動(dòng)路線的優(yōu)點(diǎn)包括(1)不需要一個(gè)>500 psi的專業(yè)大型容器，(2)不需要在頂部空間連續(xù)更換氧氣，(3)考慮到高壓反應(yīng)的占地面積較小，提高了安全性。

圖13 b  巴瑞克替尼片段的合成路線（Lilly）

總結(jié)：

原料藥生產(chǎn)的流動(dòng)化學(xué)和連續(xù)加工相對于間歇加工具有潛在的優(yōu)勢:
?不易于批量放大的化學(xué)(電化學(xué)、光化學(xué)、微波加熱)的實(shí)現(xiàn);
?提高純度和選擇性的機(jī)會(huì);
?準(zhǔn)備好PAT和自動(dòng)化的引入和使用;
?減少設(shè)備占用空間
?減少環(huán)境影響。

本文中的7個(gè)例子讓我們得以一窺制藥和精細(xì)化工領(lǐng)域在過程化學(xué)和工程方面正在進(jìn)行的重大努力，這些努力旨在將當(dāng)前的流程從批次轉(zhuǎn)換為流動(dòng)反應(yīng)，并設(shè)計(jì)流動(dòng)反應(yīng)過程。

參考文獻(xiàn)：Applications of Flow Chemistry in Drug Development: Highlights of Recent Patent Literature，Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13

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