大家好，今天給大家分享一篇近期發(fā)表在Angew.Chemie上的研究進(jìn)展，題為：A Novel Approach to Functionalization of Aryl Azides through the Generation and Reaction of Organolithium Species Bearing Masked Azides in Flow Microreactors。在該工作中，研究者開發(fā)了一種合成官能化芳基疊氮化物的直接的新方法。該工作的通訊作者是來自日本京都大學(xué)的Aiichiro Nagaki。

有機(jī)疊氮化物被認(rèn)為是有機(jī)和生物有機(jī)化學(xué)中的有價(jià)值的中間體，尤其是隨著疊氮化物和炔烴的點(diǎn)擊化學(xué)的發(fā)展，以及利用疊氮化物和氰化物的[3 + 2]環(huán)加成反應(yīng)形成四唑類化合物，疊氮化物受到了更廣泛的應(yīng)用，尤其是芳基疊氮化物。常規(guī)方法中，疊氮基團(tuán)是通過經(jīng)典的親核芳香取代反應(yīng)(SNAr)得到的，包括芳香胺重氮化反應(yīng)和有機(jī)金屬與對(duì)甲苯疊氮反應(yīng)，然而，官能團(tuán)的相容性和苛刻的反應(yīng)條件，限制了這一方法的使用。因此，開發(fā)多功能疊氮化物的合成的通用方法非常重要。

最近，流動(dòng)微反應(yīng)器受到了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的研究興趣，因?yàn)樗麄冇型母锬壳暗幕瘜W(xué)合成方法。流動(dòng)微反應(yīng)器尤其適用于含有不穩(wěn)定的、短壽命的中間體的反應(yīng)，例如利用它們的極短停留時(shí)間，可以生成含有親電官能團(tuán)的高度不穩(wěn)定的有機(jī)鋰物質(zhì)，并在其進(jìn)行分解之前被反應(yīng)掉。這些發(fā)現(xiàn)促使我們研究帶有疊氮化物基團(tuán)作為親電官能團(tuán)的有機(jī)鋰物質(zhì)的產(chǎn)生和反應(yīng)。該方法將提供新穎的疊氮化物官能化方法。

圖1、在流動(dòng)微反應(yīng)器中4-疊氮溴苯的鹵素-鋰交換反應(yīng)

基于此，作者使用流動(dòng)微反應(yīng)器生成了帶有疊氮基團(tuán)的苯基鋰，然后在-78°C下與甲醇反應(yīng)（圖1）。但是因?yàn)榀B氮基團(tuán)與有機(jī)金屬物質(zhì)的分解反應(yīng)比鹵素-鋰交換更快，該方法只能得到產(chǎn)率很低的產(chǎn)物。在研究過程中作者發(fā)現(xiàn)，在有機(jī)鋰反應(yīng)中，甲苯磺酰化的三氮烯基比疊氮基團(tuán)更穩(wěn)定，而甲苯磺酰基可通過水解輕松除去，因此如果帶有甲苯磺酰基三氮烯基的芳基鋰物質(zhì)可用于與親電子試劑反應(yīng)，它將為合成功能性芳基疊氮化物提供強(qiáng)大的方法（圖2）。

圖2、基于含三氮烯基的芳基鋰，芳基疊氮化合物的合成。

為了驗(yàn)證上述猜想的可行性，作者嘗試了三個(gè)反應(yīng)：1）多溴芳烴的選擇性Br-Li交換；2）與甲苯磺酰基疊氮化物的反應(yīng)；3）帶有三氮烯的溴代芳烴的溴-鋰交換以及隨后與親電試劑的反應(yīng)，結(jié)果顯示這個(gè)方法可以合成各種帶有各種官能團(tuán)的芳基疊氮化物。

該反應(yīng)是使用由四個(gè)T型微混合器（M1, M2, M3和M4）和四個(gè)微管反應(yīng)器（R1 , R2, R3和R4）組成的流動(dòng)微反應(yīng)器系統(tǒng)進(jìn)行的，通過改變不同的停留時(shí)間t^R3和溫度T²，優(yōu)化了不同的芳基疊氮化物的產(chǎn)率。此外，還可以與不同的親電試劑反應(yīng)，包括苯甲醛、甲酸甲酯等。

圖3、從二溴苯合成苯基疊氮化物的流動(dòng)微反應(yīng)器圖

值得注意的是，由于強(qiáng)酸介質(zhì)中的水解作用，通過苯胺的常規(guī)重氮反應(yīng)幾乎不可能制備帶有親電官能團(tuán)如甲酰基或硼基的疊氮化物。而通過本文的方法，重氮化轉(zhuǎn)化可以擴(kuò)展到二溴雜芳族化合物，例如2,3-二溴吡啶和4,4'-二溴聯(lián)苯等等。為了驗(yàn)證本反應(yīng)的實(shí)用性，作者利用該方法合成了強(qiáng)效和選擇性的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）抑制劑和P2Y₁₄受體（P2Y₁₄ R）拮抗劑的前體。

總的來說，基于流動(dòng)微反應(yīng)器系統(tǒng)，作者從多溴芳烴出發(fā)，合成了帶有三氮烯基的芳基鋰物質(zhì)，并根據(jù)其反應(yīng)開發(fā)了一種新穎的直接的方法，用于合成帶有各種官能團(tuán)的芳基疊氮化物。本方法將作為有機(jī)鋰化學(xué)中的有力方法，為合成多官能有機(jī)疊氮化物開辟新的可能性。

作 者: LJH 審 校： ZY

DOI：10.1002/ange.201912419

Link：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ange.201912419

免責(zé)聲明：文章來源《 呂華課題組》-微信公眾號(hào)  原創(chuàng)： LH Group 以傳播知識(shí)、有益學(xué)習(xí)和研究為宗旨。 轉(zhuǎn)載僅供參考學(xué)習(xí)及傳遞有用信息，版權(quán)歸原作者所有，如侵犯權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系刪除。