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大家好，今天給大家分享一篇最近發(fā)表在Nature上的研究，題為：Automated radial synthesis of organic molecules，文章的通訊作者是來自馬克思-普朗克膠體與界面研究所的Kerry Gilmore博士。

圖 1 流動化學的合成策略a) 線性多步合成，b) 本文報道的輻射狀合成

在有機化學的發(fā)展過程中，化學反應大都是在燒瓶或其他類似的反應容器中進行（in batch），雖然行之有效，但整個過程需要投入大量的人力對反應進行監(jiān)測與后處理；同時由于儀器的規(guī)格與研究者的實驗習慣的不同，許多反應往往難以重復。為了解決這些問題，近年來人們發(fā)展了流動化學（flow chemistry）技術：在持續(xù)流動下將反應物在管道中混合，控制條件使其發(fā)生反應，該技術的出現極大地提高了一些反應的可重復性，并且由于其密閉的特點使得涉及到危險化學品的反應更為安全。

許多復雜的化合物往往需要多步合成，雖然流動化學已經有了長足的發(fā)展，但是對于多步反應仍顯力不從心。在傳統(tǒng)的方法中，多步反應往往是通過管道串聯(lián)實現的（圖1a），為了保證流動的持續(xù)性，需要大量精力對每步的傳質進行精確調控，一個實驗參數的改變有時會影響整個反應系統(tǒng)，使研究人員不得不對反應管道等設備進行重新設計。在本文中，作者對流動化學過程進行了重新設計，提出了輻射狀合成（radial synthesis）的思路（圖1b），將多步反應中的每一步反應分開優(yōu)化，在一臺簡單的儀器設備上實現了復雜的多步合成。

圖 2 反應儀器的設計與實物

作者設計了新型的反應裝置，如圖2所示。一定量的反應物與溶劑在藍色RDS區(qū)被提取，并在黃色的CSS區(qū)混合發(fā)生反應，該區(qū)域配有在線的紅外與核磁檢測器，能夠對反應進行實時監(jiān)測；反應結束后，若無后續(xù)反應，則進入至紅色CV區(qū)進行收集；若需進行下一步反應，則進入綠色SM區(qū)或回到RDS區(qū)暫存，并與后續(xù)反應物在CSS區(qū)再次進行反應。可以看出，通過該設計作者能夠在一個反應器中自動優(yōu)化多步反應，提高了效率的同時節(jié)省了儀器的空間。

圖 3利用本方法使用不同策略合成盧非酰胺，上：并行法，下：串聯(lián)法

該設計可以簡便地實現不同合成路線的比較，作為嘗試作者使用該儀器采取不同策略合成了抗驚厥藥-盧非酰胺（rufinamide）。如圖3所示，核磁顯示兩種策略的產率均在80%以上，但是并行法的回收率（70%）卻遠高于串聯(lián)法（45%），這是由于串聯(lián)法的中間體6溶解度較差，需要用大量的溶劑進行稀釋，導致最終體系中產物的濃度較低，從而降低了結晶回收率。

圖 4 利用本方法進行盧非酰胺衍生物庫的合成

為了進一步展示本方法的普適性，作者將其用于化合物庫的合成（圖4）。通過結合并行法與串聯(lián)法，作者在同一臺儀器上短時間內優(yōu)化了11種盧非酰胺的合成，極大地提高了合成效率。他們也向CSS區(qū)域中引入了光反應器，進一步擴展了反應的類型。

本文核心之處在于將多步流動化學反應拆分開來，實現了分步優(yōu)化，提高了儀器時間與空間的利用率。然而，正如Klavs F. Jensen評論所說，流動化學仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)，比如目前大多數體系仍無法適用含有固體的反應體系，同時大多數反應的后處理仍然需要進行人工操作，如何將純化、分離與分析進行整合也是亟待解決的問題。挑戰(zhàn)意味著機遇，相信在不久的將來，流動化學會迎來新的發(fā)展。

審稿人：XW

Chatterjee, S.; Guidi, M.; Seeberger, P. H.; Gilmore, K., Automated radial synthesis of organic molecules. Nature 2020, 579 (7799), 379-384.

Link: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2083-5