環丙胺（CPA）是制備多種生物活性物質的重要中間體。傳統的間歇法制備CPA在霍夫曼重排過程中面臨著生產效率低、穩定性差、工藝復雜等問題。今天介紹一篇文章，該文章作者團隊研究了微反應器內環丙甲酰胺的霍夫曼重排反應的基本規律，通過構建微化工系統實現了環丙胺合成的新工藝開發與過程強化，對以后的大型環丙胺生產裝置設計有著很好的指導價值，并且該工作的經驗可以擴展到其他霍夫曼重排體系的研究中。

第一作者：黃晉培

通訊作者：徐建鴻 教授

通訊單位：清華大學

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1.提出了一種新的連續流動法制備CPA，利用連續流動微反應系統的特點，在間歇反應器中成功地實現了由原來的兩級反應改為一級反應的簡單過程。

2.在溫度為90℃，停留4min，CPA的收率可達96%。隨著進料溫度的升高，連續流動法的反應濃度甚至可以高于間歇法。

背景介紹

CPA是一種重要的精細化工中間體，是生產氟哌酸類抗生素、抗免疫缺陷病毒藥物、除草劑等的重要原料。目前，全球每年CPA需求量超過10000噸，在醫藥工業中占有較大的比重。廣泛應用的CPA合成路線為γ-丁內酯，包括酯交換、環化、酰胺化和霍夫曼重排。其中環丙酰胺（CPCA）的霍夫曼重排是關鍵步驟。霍夫曼重排通常用于將酰胺轉化為相應的胺，是一種常見的有機反應，用于生產多種重要的中間體和精細化工產品。目前工業上使用釜式工藝進行環丙胺的合成。為了保證收率以及安全性，整個反應過程需要長時間低溫操作，反應周期長，能耗高；多步反應（低溫和高溫兩個反應階段）、多步進料，操作繁瑣，產品質量和穩定性差，這些問題制約著環丙胺的高效生產。

全文圖解

圖1 連續流反應器系統示意圖

圖2 氯化反應速率隨溫度的變化情況

圖3 水解反應速率隨溫度的變化情況

通過實驗發現，在環丙甲酰胺的霍夫曼重排過程中，主反應（氯化反應）的活化能要比副反應（水解反應）的活化能大的多，這意味著理論上反應溫度升高更有利于主反應的進行，如圖2和圖3所示。微化工系統傳熱傳質快、參數控制精確以及連續流工藝本征安全等優點，為將整個反應過程由兩階段反應縮減為一步高溫連續反應的想法提供了可行性。

圖4 微反應器中不同溫度反應所需的停留時間

（a）50℃，60℃，70℃（b）80℃，90℃

最終經過不斷的反應條件優化，該團隊開發出了一種切實可用的高效合成環丙胺的連續微反應工藝。該工藝試劑用量少（次氯酸鈉2%，氫氧化鈉10%），反應時間短（由原先3h縮減為4min），同時產品質量和穩定性高（微反應 95~96% vs 釜式85~95%）。

小結

該團隊提出一種新的連續流動微反應系統來制備CPA以實現過程強化。將原來的兩級反應與一級反應相結合，使該連續流動系統操作簡單，工藝流程短。通過提高反應溫度，反應速度加快了幾個數量級，反應時間從幾小時縮短到幾分鐘。 該團隊的研究結果表明，在最佳條件下，CPA可獲得較高的收率。

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